Ungewöhnliche Darreichungsformen von Fertigarzneimitteln

Arzneimittel bestehen in den meisten Fällen nicht nur aus dem eigentlichen Wirkstoff, häufig auch Arzneistoff genannt, sondern enthalten im einfachsten Fall zumindest noch bestimmte Hilfsstoffe, um den Wirkstoff in eine für die Anwendung an Mensch oder Tier geeignete Form zu bringen. Erst diese sogenannte Arznei- bzw. Darreichungsform ermöglicht die einfache und sichere therapeutische Anwendung des Wirkstoffs. Bei der Wahl der optimalen Darreichungsform müssen jedoch insbesondere die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs und die physiologischen Gegebenheiten des Applikationsorts am bzw. im Körper berücksichtigt werden. Im Europäischen Arzneibuch (European Pharmacopoeia / Ph. Eur.) sind daher von Augentropfen bis hin zu Zäpfchen zahlreiche Darreichungsformen beschrieben, die es ermöglichen, den zu behandelnden Menschen oder Tieren Arzneistoffe zu verabreichen. Um die pharmazeutische Qualität der Arzneimittel sicherzustellen, sieht das Europäische Arzneibuch, jeweils den Besonderheiten der jeweiligen Arzneiform entsprechend, spezielle Prüfungen vor: beispielsweise die Prüfung der Bruchfestigkeit von Tabletten (Abb. 1.26) oder der Zerfallszeit von Zäpfchen (Suppositorien).

Während sich in Apotheken hergestellte Arzneimittel aufgrund der begrenzten technischen Möglichkeiten in der Regel auf wenige und eher unkomplizierte Darreichungsformen beschränken (z. B. Lösungen, Salben), werden für industriell hergestellte Fertigarzneimittel zum Teil hochkomplexe therapeutische Systeme ent­wickelt, um eine optimale Wirksamkeit, einfache Handhabung oder Minimierung der unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels zu erreichen.

In der Arzneimitteluntersuchungsstelle des LLBB wurden im Berichtszeitraum 382 Fertigarzneimittel in mehr als 40 verschiedenen Darreichungsformen untersucht.

Im Ergebnis der Untersuchung und arzneimittelrechtlichen Beurteilung wurden davon 89 Proben (23,3 %) aufgrund von Kennzeichnungsmängeln beanstandet, wohingegen lediglich sechs Fertigarzneimittelproben (1,6 %) substanzielle Mängel zeigten, z. B. im Hinblick auf Reinheit bzw. Gehalt des Wirkstoffs oder pharmazeutisch-technologische Parameter.

Eine besondere Herausforderung bei der pharmazeutisch-technologischen Entwicklung von Arzneimitteln stellen Präparate dar, die den Wirkstoff über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder gar Monaten gleichmäßig an den menschlichen oder tierischen Körper abgeben sollen. Drei sehr unterschiedliche Beispiele, wie diese Herausforderung durch ungewöhnliche Darreichungsformen gelöst wurde und welche analytischen Besonderheiten dies mit sich bringt, sollen im Folgenden vorgestellt werden.

Tabelle: Ergebnisse Fertigarzneimittel 2020

Eine relativ neue und wenig bekannte Darreichungsform sind Vaginalinserte, die zumeist in Form von flexiblen Ringen auf Polymerbasis in die Vagina eingebracht werden, um dort über einen längeren Zeitraum den enthaltenen Wirkstoff freizusetzen. Ein solches Präparat zur Hormonersatzbehandlung bei postmenopausalen Beschwerden wurde im Berichtszeitraum im LLBB untersucht.

Der Vaginalring enthält in seinem Inneren ein in Silikon eingebettetes Depot von Estradiol (früher Östradiol), dem stärksten natürlich vorkommenden weiblichen Geschlechtshormon. Dieses Wirkstoffdepot ist von einer Schicht aus Silikonelastomer umgeben. Das Estradiol wird aufgrund von Diffusion durch die Silikonelastomerschicht in die Scheide abgegeben und führt so zu einer lokal begrenzten Wirkung, die mit weniger unerwünschten systemischen Wirkungen verbunden sein soll als beispielsweise bei Einnahme von Tabletten.

Nach dem Einführen des Vaginalinserts kommt es zunächst zu einem kurzfristigen Anstieg der Plasmakonzentration an Estradiol. Anschließend sinkt die Estradiolkonzentration im Blut rasch auf einen konstanten Wert ab, der dann durch die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung aus dem Vaginalring über die gesamte Anwendungsdauer von 90 Tagen aufrechterhalten wird.

Um diese kontinuierliche Freigabe des Hormons in vitro, d. h. unter Laborbedingungen, zu kontrollieren, wurde das Vaginalinsert einem Freisetzungstest unterzogen. Dazu wurde je ein Vaginalring in einen Kolben mit einer Prüfflüssigkeit (Dissolutionlösung) eingebracht und in einem temperaturkontrollierten Schüttler (Thermoschüttler) bei 37 °C über neun Tage einer kontinuierlichen geringen Bewegung ausgesetzt. Durch quantitative HPLC-Untersuchungen wurde die Freisetzung von Estradiol aus dem Vaginalinsert in die Lösung bestimmt und mit den Vorgaben der Herstellerspezifikation verglichen.

Eine sehr spezielle Darreichungsform für Tierarzneimittel ist die wirkstoffhaltige Ohrmarke, die auch als Ohrclip bezeichnet wird. So lag dem LLBB zur Untersuchung ein Ohrclip für Rinder zur Freisetzung des Wirkstoffs Cypermethrin an die Körperoberfläche vor. Cypermethrin ist ein Kontaktinsektizid und wird gegen den Befall der Rinder mit verschiedenen Fliegenarten wie Weidestechfliegen, Augen- oder Gesichtsfliegen, Kopffliegen und Regenbremsen angewendet. Der siebeneckige bernsteinfarbene Ohrclip, der überwiegend aus Polyvinylchlorid (PVC) besteht, dient als Speicher des Wirkstoffs und gibt diesen kontinuierlich ab. Er wird von der Oberfläche des Clips aus durch Reibung über das Fell des Rinds verteilt und beugt dadurch über einen Zeitraum von vier bis fünf Monaten dem Befall der Tiere mit Schadinsekten vor.

Für die quantitative Bestimmung der im Ohrclip enthaltenen Wirkstoffmenge muss das Cypermethrin zunächst aus dem Kunststoff extrahiert werden. Hierfür wurden aus mindestens der Hälfte eines Ohrclips 0,25 bis 0,5 cm kleine Teile ausgestanzt. Eine definierte Masse an ausgestanzten Teilen wurde anschließend mit Tetrahydrofuran bis zum vollständigen Lösen der Clipteilchen behandelt. Im nächsten Schritt konnte das PVC mithilfe von 2,2,4-Trimethylpentan wieder ausgefällt werden, während der Wirkstoff Cypermethrin in Lösung blieb. Das Filtrat konnte anschließend mittels HPLC quantitativ untersucht und so der Wirkstoffgehalt des Ohrclips berechnet werden.

Eine Arzneiform, die ebenfalls sehr selten zur Untersuchung eingesandt wird, ist ein intraruminales System mit pulsierender Wirkstofffreigabe, vom Hersteller auch als Bolus bezeichnet. Im vorliegenden Fall handelt es sich um ein Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Wurmbefall bei Rindern. Intraruminal bedeutet, dass das Arzneimittel in den Pansen (einen der vier Mägen) von Rindern eingebracht wird und dort über längere Zeit verbleibt. Während dieser Zeit gibt das Arzneimittel den enthaltenen Wirkstoff in sechs Portionen frei, zwischen denen jeweils ca. 23 Tage Abstand liegen (pulsierende Freigabe). Das Arzneimittel ist in der Abbildung zu sehen. Es besteht aus einem Metallstab (1), an dessen einem Ende ein Endgewicht aus Stahl (2) befestigt ist. Dieses Endgewicht sorgt dafür, dass das intraruminale System über lange Zeit am Boden des Pansens verweilt und nicht weitertransportiert wird. Auf den Metallstab fest aufgesteckt befinden sich sechs Kunststoffsegmente (3), von denen jedes eine ringförmige, etwa 1,6 g schwere Tablette (4) mit dem Wirkstoff enthält.

Zwischen den Segmenten befinden sich Silikonringe (5) als Dichtung, um die Tabletten in den fünf geschlossenen Abschnitten vor dem Magensaft zu schützen. Das therapeutische System ist etwa 9 cm lang und ungefähr 130 g schwer.

Da das erste Segment offen ist, löst sich die in ihm enthaltene Tablette, unmittelbar nachdem das Arzneimittel in den Pansen gelangt ist, rasch auf. Der Metallstab besteht aus einer speziellen Legierung, die sich unter der Einwirkung des Magensafts mit einer relativ genau bekannten Geschwindigkeit auflöst. Ist dieser Löseprozess soweit fortgeschritten, dass sich das erste Segment lockert, gelangt der Magensaft an die zweite Tablette, die sich daraufhin auflöst und so die zweite Teildosis in den Pansen abgibt. Diese Vorgänge wiederholen sich, bis die letzte Dosis freigesetzt wurde. Der Metallkörper verbleibt im Pansen. Um unerwünschte Ereignisse, wie z. B. lokale Reizungen durch den im Pansen verbleibenden Fremdkörper, zu vermeiden, darf jedes Tier im Lauf seines Lebens höchstens mit zwei intraruminalen Systemen behandelt werden.

Neben den auch bei anderen Arzneiformen üblichen Untersuchungen verlangt die für das Arzneimittel geltende Prüfvorschrift zusätzlich eine Prüfung der Wasserdichtigkeit der fünf geschlossenen Segmente (Eintauchtest). Dazu wird zunächst die Tablette aus dem offenen Segment entfernt und das verbleibende Arzneimittel gewogen. Danach wird dieses für 24 Stunden in einem Becherglas vollständig mit Wasser bedeckt. Anschließend wird das intraruminale System aus dem Wasser entnommen, sorgfältig abgetrocknet und erneut gewogen, wobei die Gewichtsänderung einen bestimmten Grenzwert nicht überschreiten darf.

Die genannten Beispiele zeigen die große Bandbreite an Untersuchungsmethoden, die erforderlich ist, um die große Vielfalt an Arzneimitteln angemessen untersuchen zu können.

Als Dienstleister für die amtlichen Arzneimittelüberwachungsbehörden der Länder Berlin und Brandenburg sowie für den Freistaat Sachsen leistet die Arzneimitteluntersuchungsstelle des LLBB mit ihren Untersuchungsergebnissen einen wichtigen Beitrag zur Sicherheit von Fertigarzneimitteln.